Cómo 'deshirviendo un huevo' conduce a mejores tratamientos contra el cáncer

Hay un famoso adagio en física que dice, 'tu teoría puede ser hermosa, pero si no es absolutamente divertida, probablemente solo estás perdiendo el tiempo'. Los descubrimientos científicos más asombrosos son a menudo aquellos que nos sorprenden lo suficiente como para hacernos reír incluso antes de que tengamos tiempo para pensar. Cuando nuestros pensamientos finalmente alcanzan a nuestros ojos y oídos, hemos cambiado; inevitablemente, llegamos a saber un poco menos, porque algunas de las explicaciones que una vez apreciamos ya no pueden ser ciertas.

Por otro lado, también nos volvemos un poco más sabios a medida que las explicaciones que sobreviven se fortalecen. Una cosa que la mayoría de nosotros 'sabemos' es que no se puede descifrar un huevo. Incluso si pudieras, no podrías sin hervir un huevo. No hace falta más que exponer una simple termodinámica para demostrar que el calor aplicado al huevo desnaturaliza irreversiblemente sus proteínas. Como dice el refrán, Humpty Dumpty nunca podría volver a reunirse.



Pero los huevos, en particular sus proteínas y ADN, no son tan simples. Cuando se envuelven con cantidades más sobrias de calor, se convierten en pollos. De hecho, si tratas bien un huevo cocido, incluso es posible sin hervir. El chico que descubrió que acaba de recibir el premio Ig Nobel el mes pasado por el método que publicó a principios de este año. Colin Raston, de la Universidad Flinders en Adelaide, no se propuso desatar huevos ni ganar un Ig Nobel. Quería encontrar una forma general de desenredar y desenredar proteínas. Para hacer eso, construyó una máquina de vórtice capaz de separar mecánicamente largas hebras de proteínas que habían sido preprocesadas con urea.



La urea no solo mastica y despliega las proteínas, sino que también las recubre y las protege contra la reagregación en el impulso del vórtice. Cuando se cocina un huevo, una de las primeras proteínas que comienza a gelificarse es la lisozima. Este bactericida multifuncional es naturalmente abundante en las claras de huevo y también se encuentra en lugares como lágrimas, saliva, leche y moco. Cuando proteínas como la lisozima se desnaturalizan por calor, las cargas eléctricas que originalmente estaban instaladas en el interior de la proteína quedan expuestas cuando se despliega. Eso los hace disponibles para unirse en conglomerados más grandes que, dicho sea de paso, dispersarán la luz de manera más efectiva.



Raston y sus colegas primero perfeccionaron sus métodos con lisozima y luego pasaron a proteínas más grandes. Incluso pudieron obtener proteínas para replegar de vuelta a sus formas nativas en unos minutos. Esta es una gran mejora con respecto a las técnicas de diálisis estándar que se usan ahora, que probablemente tomarán todo el día para hacer eso. El replegamiento de grupos cristalizados de proteínas es un poco más complicado que, por ejemplo, reordenar la estructura del grano en metales tratados térmicamente. Pero puede ser una buena analogía para nosotros aquí en un nivel básico. Cuando las proteínas útiles para los seres humanos se fabrican a escala industrial persuadiendo a las bacterias para que las sinteticen en enormes cubas, la principal dificultad es que se requiere algo más que controlar la temperatura para evitar que se cristalicen en grumos pegajosos.

La forma en que una célula sana controla sus fábricas de proteínas es unir las cintas de aminoácidos en crecimiento con pequeñas moléculas protectoras a medida que se traducen en el ribosoma. Esto evita que la proteína se doble prematuramente antes de que se complete la hebra completa. Si, en cambio, una proteína humana se expresa en bacterias y se sintetiza en una gran tina, es probable que falten muchas de las moléculas y plantillas accesorias esenciales necesarias para un plegado adecuado. Reproducir por completo todos esos acogedores intangibles eucariotas a los que nuestras proteínas se han acostumbrado y en los que se basan para un ensamblaje adecuado, dentro de una suspensión bacteriana primitiva amorfa, sigue siendo un desafío difícil. Si estas proteínas llamadas 'recombinantes' que se sintetizan son en realidad medicamentos para tratar el cáncer, las ineficiencias de procesamiento terminan costando mucho tiempo y dinero.

Las formas recombinantes de insulina, por ejemplo, pueden aliviar la necesidad de utilizar fuentes 'naturales' inferiores o inconvenientes (como las vacas) para hacerlas para nosotros. Pero la insulina es un péptido bastante simple cuya estructura secundaria plegada se conoce bastante bien. Los medicamentos más nuevos, como ZMapp, que se utilizan para tratar el ébola, contienen varias proteínas de anticuerpos que apenas comienzan a comprenderse. los la mejor manera de producir ZMapp ha consistido en empalmar sus genes en una planta de tabaco donde los productos podrían cosecharse más tarde. En el apogeo del susto del ébola, simplemente no había forma de producir ZMapp de calidad en las cantidades que serían necesarias en el caso de una epidemia.



En cuanto al cáncer, comprender el plegamiento tiene implicaciones importantes más allá de la mera fabricación de medicamentos. El plegado incorrecto es un arma de doble filo, ya que puede ser tanto una causa como un efecto de la tumerogenicidad. Por ejemplo, los déficits energéticos que se observan comúnmente en las células cancerosas pueden resultar en un exceso de proteínas plegadas incorrectamente. Por otro lado, a veces son las proteínas mal plegadas las que pueden ser la causa del cáncer. Se ha observado casi el mismo enigma en el papel de las mitocondrias en comparación con las mutaciones genéticas en el cáncer. Aunque las mutaciones claramente pueden resultar en una sobreexpresión de los llamados 'oncogenes' que hacen que las células se multipliquen de manera incontrolable, los investigadores ahora aprecian que mitocondrias energéticamente comprometidas puede ser el impulsor más fundamental de la progresión del tumor.

Cuando se entiende que la mutación ocurre como resultado de la falla energética de los mecanismos de reparación normales, o secundaria a ajustes metabólicos a esa falla, el espectro de causas y efectos del cáncer cierra el círculo. Como se mencionó anteriormente, el tratamiento del cáncer ahora puede ser una propuesta costosa, en particular algunos de los medicamentos de anticuerpos eclécticos generalmente reconocidos por un nombre elegante que termina con el sufijo 'mab' (para anticuerpo monoclonal). Los anticuerpos son básicamente las computadoras universales del sistema inmunológico, en el sentido de que se pueden hacer a pedido para reconocer casi cualquier molécula que uno pueda imaginar. Cualquier cosa, desde grandes proteínas de la cubierta viral hasta pequeños metales, y tal vez incluso cosas no menos resbaladizas que el teflón.

Los relatos de regímenes de $ 1,000 por dosis para tumores difíciles de tratar no son exagerados. Un medicamento que se usa comúnmente como parte de un elixir de cóctel que se administra para ciertos cánceres de glóbulos blancos (tumores de células B o Hodgkin, por ejemplo) es el rituximab. Esta es una interesante, porque sale de la protección de patentes este año y teóricamente puede abrirse a los efectos beneficiosos de una mayor competencia. Las células B son las células responsables de producir nuestros propios anticuerpos contra los invasores patógenos. Lo que potencialmente tenemos aquí es la posibilidad de tratar células productoras de anticuerpos defectuosas, paralizadas por sus propias proteínas mal plegadas, con fármacos de anticuerpos separados fabricados controlando el plegamiento adecuado para apuntar a esas proteínas.

Cuando los galardonados con el premio Ig Nobel dicen que su objetivo es tanto hacernos reír como ayudarnos a aprender, lo dicen en serio. Para que nadie dude de su éxito hasta ahora, podríamos notar que están ganando popularidad en comparación con el premio Nobel 'real'. Por ejemplo, ¿quién conoce a los destinatarios que ganaron el Nobel ayer en química por su trabajo en la caja de herramientas del ADN para la reparación celular? Quizás algunos, pero al menos ahora, todos conocen al químico que ganó el Ig Nobel por no hervir un huevo.

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